close
close
Posted in

Het vinden van een Master Immuunsysteemcontroller

Het immuunsysteem is van cruciaal belang om te overleven en stelt mensen en andere wezens in staat de hordes microbiële indringers en andere gevaren die de gezondheid en het leven bedreigen, af te weren. Tegelijkertijd kan het echter ernstig misgaan, waardoor immuunstoornissen en ziekten zoals reumatoïde artritis of het toxische shocksyndroom ontstaan. Maar ondanks al zijn enorme complexiteit hebben wetenschappers lang geloofd dat het immuunsysteem zijn eigen controles heeft, waarbij gebruik wordt gemaakt van ingewikkelde feedbackmechanismen.

“Bijna alles wat tot nu toe bekend is, is dat de regulering binnen het immuunsysteem zelf ligt”, legt Ruslan Medzhitov, onderzoeker en immunoloog van het Howard Hughes Medical Institute, aan de Yale School of Medicine uit. “Men dacht dat dat alles was wat er was – en er was geen reden om iets anders te vermoeden.”

Niet langer. In een reeks baanbrekende, elegante experimenten, online gepubliceerdexterne link, opent in een nieuw tabblad Op 1 mei 2024 heeft een team onder leiding van Charles Zuker, onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute, ontdekt dat één controleur van het immuunsysteem eigenlijk ergens anders ligt: ​​in de hersenen. De onderzoekers toonden aan dat een groep zenuwcellen in de hersenstam fungeert als een hoofdcontroller of reostaat, die signalen verzendt en ontvangt van vagale neuronen in het lichaam om ontstekingen te stimuleren of te verminderen.

De ontdekking “is zeer verrassend en opwindend”, zegt Medzhitov, die niet betrokken was bij het nieuwe onderzoek. “Het opent een nieuwe manier van denken en een geheel nieuwe richting van onderzoek.” Wellicht nog belangrijker voor de mensheid is dat het een nieuwe deur wijd openzet voor het ontwerpen van radicaal andere strategieën voor het aanpakken van ziekten waarbij het immuunsysteem betrokken is. “Ik heb het geluk gehad deel uit te mogen maken van een aantal betekenisvolle ontdekkingen, maar dit is een uniek geval waarbij het verband tussen fundamentele wetenschap en ziekten bij de mens zo veelbelovend is”, zegt Zuker, hoogleraar biochemie en neurowetenschappen aan Columbia University.

Het laboratorium van Zuker bevond zich in een unieke positie om deze wetenschappelijke sprong te maken. Zuker’s eerdere onderzoek richtte zich op de rol van de hersenen bij het creëren van de onverzadigbare honger van mensen naar suiker en vet. Uit het werk van zijn groep bleek dat de nervus vagus, die van de hersenen naar gebieden rond de darmen loopt, de zogenaamde darm-hersen-as, de belangrijkste snelweg vormt voor het transporteren van suiker- en vetsignalen tussen hersenen en lichaam. Ondertussen was het ook algemeen bekend dat een verbinding tussen hersenen en lichaam via het vagale zenuwstelsel andere vitale functies bestuurt, zoals de spijsvertering, hartslag en longfunctie.

De eerste grote vraag voor de groep van Zuker was daarom of de hersenen echt reageren op signalen van het immuunsysteem. Om daar achter te komen injecteerde zijn team muizen met een bekend immuunstimulans, lipopolysacharide, en doorzocht vervolgens de hersenen van de muis om te zien of er specifieke gebieden door het signaal werden geactiveerd. De zoektocht was als “zoeken naar een speld in een hooiberg”, zegt Medzhitov. Maar het werkte. De onderzoekers identificeerden een gebied van de hersenstam dat de caudale kern van het eenzame kanaal wordt genoemd. Dat was ‘buitengewoon opwindend’, herinnert Hao Jin zich, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Zuker die deze onderzoeken leidde. Eerder werk van het team van Zuker had aangetoond dat dit deel van de hersenen andere lichaams-hersensignalen ontving via de nervus vagus.

Maar waren die hersenstamneuronen zowel signalen aan het zenden als aan het ontvangen? Ze hebben de vraag aangepakt met de allernieuwste genetische manipulatietechnieken. Ze gebruikten een virale vector om nieuwe receptoren in de neuronen te laten glijden, die als een schakelaar zouden kunnen werken. Met behulp van chemicaliën die zich aan de receptoren binden, konden de onderzoekers zo de neuronen aan- en uitschakelen. “Dat gaf hen bijna magische macht over het systeem”, zegt Medzhitov.

In één belangrijk experiment gaf het team muizen immuunstimulerende middelen terwijl ze de hersenneuronen uitschakelden. De dieren ontwikkelden snel een enorme, op hol geslagen immuunreactie, vergelijkbaar met de extreem ontregelde immuunrespons die ten grondslag ligt aan dodelijke sepsis of een cytokinestorm bij mensen. Maar toen de wetenschappers tegelijkertijd met de doses stimulerende middelen de hersenstamneuronen activeerden, zorgde het immuunsysteem van de dieren voor een snelle en sterke ontstekingsremmende reactie – en bijna al die muizen overleefden. Bovendien zouden de onderzoekers verschillende delen van dit neurale circuit tussen lichaam en brein kunnen controleren, en afhankelijk van de signalen die de hersenen ontvangen, wordt de ontsteking versterkt of afgezwakt.

Het team van Zuker stopte daar niet. Ze onderzochten ook het vagale zenuwstelsel op aanwijzingen over zijn rol in de controle van het immuunsysteem. “Tot onze verbazing en vreugde”, zegt Mengtong Li, een andere postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Zuker en co-auteur van het onderzoek, vonden ze twee verschillende populaties van vagale neuronen. Men draagt ​​de ontstekingsbevorderende signalen naar de hersenen; en de andere draagt ​​de ontstekingsremmende signalen, waardoor ze samen de hersenen informeren over de ontstekingstoestand.

Wetenschappers zeggen dat nieuwe bevindingen diepgaande gevolgen zullen hebben voor zowel de fundamentele wetenschap als klinische toepassingen. “Ze doen je meteen denken aan nieuwe en heel interessante vragen die je kunt stellen”, zegt Medzhitov, zoals hoe signalen heen en weer worden overgedragen van het immuunsysteem naar de hersenen, en hoe het hoofdcontrolesysteem bij veel ziekten en aandoeningen mis kan gaan. , inclusief gevallen van oncontroleerbare ontstekingen. En voor degenen die lijden aan aandoeningen van het immuunsysteem bieden de ontdekkingen potentiële mogelijkheden voor medicijnen die de knop op de hoofdcontroller precies naar boven of beneden kunnen draaien als dat nodig is om de disfunctie te corrigeren. “Dit zou kunnen helpen de manier te veranderen waarop we denken over het omgaan met een aantal immuunziekten en ziekten”, zegt Hao Jin.

###

Citaat

Jin, H., Li, M., Jeong, E. et al. Een lichaam-hersencircuit dat ontstekingsreacties in het lichaam reguleert. Natuur (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07469-yexterne link, opent in een nieuw tabblad